急性冠症候群患者に対するインターベンション治療に没頭していた三十代後半の頃、出張中の新幹線車内で心肺停止となった５０代男性が救急搬送されました。心臓マッサージを続けながらの懸命なカテーテル治療の甲斐なく、その患者さんは帰らぬ人となりました。知らせを受けて遠方から駆け付けた家族の人達が、次第に冷たくなっていく手を握りしめながら、「お父さん戻ってきて」と何度も呼び続ける傍らで自分の無力さを感じました。今朝までいつも通りに暮らしていた家族に突然降りかかった事態の深刻さを考えると、急性冠症候群の発症予知・予防の重要性を痛感し、その分野の研究に興味を持ち始める契機になったと思います。

　心血管病の発症予防において生活習慣病を克服することは喫緊の課題であり、これまで多くの生活習慣病動物モデルにおける動脈硬化進展機序の解明や臨床研究の成果が報告されてきました。今から１０年程前、大学で研究を始め出した私達の研究グループは、骨髄単球系細胞の分化・増殖における骨髄レニン・アンジオテンシン系の役割や血管周囲脂肪組織における形質変化に着目し、動脈硬化との関連性について報告してきました。そのような中、５年前から人間ドックを担当することになり、４０～５０代の働き盛りのサラリーマンが抱える健康上の問題を身近に知る機会を得ました。単身赴任に起因する生活習慣病の発症や職場でのストレスに起因する鬱病など、いずれも本人の努力だけでは容易に改善できない環境のなかで働き続ける人達を繰り返し目にするうちに、新たな視点からの予防医療が必要ではないかと思うようになりました。ちょうどその頃、井村裕夫元京都大学総長の先制医療についての講演を拝聴する機会に恵まれ、臨床医としてカテーテル治療に没頭していた頃に漠然と思い描いていた研究テーマにようやく出会えたような気持ちになりました。以来、動脈硬化や生活習慣病の発症メカニズムを社会医学の立場から見つめ直し、壮中年層が抱える生活習慣病や心血管病の予知・予防方法の開発を目的に研究を進めています。

研究テーマ

生活習慣病の発症予知・予防を標的とした心血管病先制医療の研究開発

現在の研究

1. 褐色脂肪組織、血管周囲脂肪組織移植による抗動脈硬化作用の解明
2. 母体高脂肪食摂取による胎児造血系細胞の動態変化を標的とした先制医療の開発
3. 鬱病モデルマウスにおける動脈硬化発症機序の解明と新たな予防戦略の開発
   
   　胎生期の栄養状態は成人期の摂食行動やエネルギー代謝に影響を及ぼし、肥満症や２型糖尿病の発症率を高めることが知られています。昨今の社会構造や食生活の変化に伴い妊婦が高脂肪・高カロリー食を摂取する機会は増加しており、胎児プログラミングは生活習慣病の新たな治療標的として注目されています。私達の研究グループは、高脂肪食摂取母体から産まれたマウス仔の動脈硬化進展における血管周囲脂肪組織の役割に注目し、高脂肪食摂取母体由来マウス仔の血管周囲脂肪組織においてMacrophage colony stimulating factor（M-CSF）の発現が有意に亢進し、マクロファージ集積増大を伴う炎症性形質変化がマウス仔の成体期における動脈硬化形成に深く関与していることを報告しました（Wakana et al. ATVB 2015）。今後は、高脂肪食摂取母体から産まれたマウス仔の骨髄造血系細胞に注目し、胎生期のエピジェネティックな造血系細胞分化・増殖関連遺伝子の発現修飾が、成体期の高脂肪食負荷時における内臓脂肪組織の慢性炎症を増大させ、生活習慣病発症へと至るメカニズムを明らかにし、生活習慣病に対する新たな先制医療の発展に繋げたいと考えています。
   
   　鬱病は心血管病発症の危険因子であり、急性冠症候群患者における鬱病の合併はその予後を増悪させることが報告されています。鬱病の発症機序には反復ストレスに対する神経内分泌系や自律神経系の異常応答がこれまで知られてきましたが、近年、免疫応答を介した慢性炎症がその基盤病態として注目されています。しかし、鬱病と動脈硬化形成との因果関係を慢性炎症の視点から直接解析した報告はほとんどありません。私達の研究グループは、鬱病と動脈硬化の共通した基盤病態である慢性炎症に着目し、反復するストレス応答により惹起される単球・マクロファージの生体内における動態が動脈硬化形成に直接関与していることを明らかにしたいと考えています。さらに、鬱病における慢性炎症惹起と動脈硬化進展の因果関係を明らかにするとともに、鬱病発症に伴う持続的な骨髄単球系前駆細胞の分化・増殖に関与する新規遺伝子を同定し、心血管病予防の新たな治療標的に発展させたいと考えています。

主な業績

1. Wakana N, Irie D, Kikai M, Terada K, Yamamoto K, Kawahito H, Kato T, Ogata T, Ueyama T, Matoba S, Yamada H. Maternal high-fat diet exaggerates atherosclerosis in adult offspring by augmenting periaortic adipose tissue-specific proinflammatory response. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35:558-569.
2. Kato T, Kawahito H, Kishida S, Irie D, Wakana N, Kikai M, Takata H, Ogata T, Ueyama T, Matoba S, Yamada H. Bone marrow angiotensin AT2 receptor deficiency aggravates atherosclerosis development by eliminating macrophage liver X receptor-mediated anti-atherogenic actions. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014 Dec 8. pii: 1470320314561138.
3. Irie D, Kawahito H, Wakana N, Kato T, Kishida S, Kikai M, Ogata T, Ikeda K, Ueyama T, Matoba S, Yamada H. Transplantation of periaortic adipose tissue from angiotensin receptor blocker-treated mice markedly ameliorates atherosclerosis development in apoE-/- mice. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014;16:67–78.
4. Takata H, Yamada H, Kawahito H, Kishida S, Irie D, Kato T, Wakana N,　Miyagawa S, Fukui K, Matsubara H. Vascular Angiotensin II Type 2 Receptor Attenuates Atherosclerosis via a Kinin/NO-Dependent Mechanism. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2014 Dec 8. pii: 1470320314561138. [Epub ahead of print]
5. Kawahito H, Yamada H, Irie D, Kato T, Akakabe Y, Kishida S, Takata H, Wakana N, Ogata T, Ikeda K, Ueyama T, Matoba S, Mori Y, Matsubara H. Periaortic adipose tissue-specific activation of the renin-angiotensin system contributes to atherosclerosis development in uninephrectomized apoE-/- mice. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2013;305:H667-675.
6. Yokoi H, Yamada H, Tsubakimoto Y, Takata H, Kawahito H, Kishida S, Taku Kato T, Akihiro Matsui A, Hideyo Hirai H, Eishi Ashihara E, Taira Maekawa T, Masaru Iwai M, Masatsugu Horiuchi M, Kouji Ikeda K, Tomosaburo Takahashi T, Mitsuhiko Okigaki M, and Hiroaki Matsubara H. Bone Marrow AT1 Augments Neointima Formation by Promoting Mobilization of Smooth Muscle Progenitors via Platelet-Derived SDF-1. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:60-67.
7. Tsubakimoto Y, Yamada H, Yokoi H, Kishida S, Takata H, Kawahito H, Matsui A, Urao N, Nozawa Y, Hirai H, Imanishi J, Ashihara E, Maekawa T, Takahashi T, Okigaki M, Hiroaki Matsubara H. Bone Marrow Angiotensin AT1 Receptor Regulates Differentiation of Monocyte Lineage Progenitors from Hematopoietic Stem Cells.Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:1529-1536.

科学研究費獲得状況

1. 文部科学省科学研究費補助金基盤研究（C）　平成17～18年度 発生工学を用いたアンジオテンシンAT2受容体の樹状細胞分化と抗動脈硬化作用の解析
2. 文部科学省科学研究費補助金基盤研究（C）　平成19～20年度 アンジオテンシンによるTリンパ球系幹細胞の分化・増殖・活性化と不安定プラーク破綻
3. 文部科学省科学研究費補助金基盤研究（C）　平成21～23年度 脂肪酸結合蛋白の発現調節機構を標的とした病的腎臓由来の新規動脈硬化促進因子の同定
4. 文部科学省科学研究費補助金基盤研究（C）　平成24～26年度 血管周囲脂肪の胎児プログラミングによる遺伝子発現調節を標的とした動脈硬化予防戦略
5. 文部科学省科学研究費補助金基盤研究（C）　平成27～29年度 うつ病モデルマウスにおける骨髄単球系細胞の動態制御を標的とした動脈硬化予防戦略